脂肪肝とは肝細胞内に脂肪滴が多量に蓄積された状態を指す。一般に脂肪肝は肝臓に流入するエネルギーが流出するエネルギーより多く過剰になると肝臓で脂肪酸などが合成され蓄積されることから肥満者などに多いことが知られている。また、脂肪肝は飲酒によって生じることはよく知られた事実であるが、ステロイドや乳がんの治療で用いられるタモキシフェンなどの薬剤起因性の脂肪肝、さらにはホルモン異常やある種のウイルス肝炎（特にgenotype3型のC型慢性肝炎など）などで生じることが知られている。かつての医学の教科書には飲酒習慣のない人の脂肪肝は病的意義がなく放置してよいとされていたため近年までは、あるいは現在でも肥満などによる飲酒に関係ないカロリー摂取過多の脂肪肝は臨床現場でかえりみられることはほとんどなかった。
1980年Ludwigらは、非飲酒者で、大滴性脂肪肝、肝細胞風船様変性、炎症細胞浸潤、中心静脈周囲の肝細胞周囲性線維化を有する例をnon-alcoholic steatohepatitis（NASH）と命名した（1）。病理組織はアルコール性肝障害と極めて類似しており、現在でも組織学的に区別することは困難であるため、飲酒習慣がないことの情報は重要である。Ludwigらの報告は当時ほとんど受け入れられることなく、その論文は彼の勤務するMayo Clinicの病院雑誌としてしか受理されることはなかった。その後米国では空前の勢いで肥満患者が増加して一気に肥満体国を駆け上っていくと、ウイルス肝炎でもなくアルコールや薬物使用もないのに脂肪肝の患者が肝硬変さらには肝臓がんを発症することが次々に明らかになり、ついに1989年にはNIHは飲酒習慣がなくとも肥満などによる脂肪肝患者においては慢性肝炎から肝硬変や肝臓がんになることに危険勧告を出すに至り、ようやくLudwigらの論文の正当性が日の目を見ることになった。
NASHを含む飲酒習慣のない脂肪肝による疾患群を非アルコール性脂肪肝疾患NAFLD（non-alcoholic steatohepatitis）と呼び、慢性肝炎であるNASHではない良性の単純性脂肪肝をNAFL（non-alcholic fatty liver）とよぶ。
英国のDayらは、NASHは第一段階として良性の脂肪肝の形成が必要条件で、第二段階の異常が加わって慢性肝炎に至るとするtwo-hits hyposesを提唱している（図1）。NASHでは肝細胞内の脂肪蓄積が起こるfirst-hitに続き炎症性のサイトカイン暴露、インスリン抵抗性、酸化ストレス、主に遊離脂肪酸によるlipotoxicityさらには細菌内毒素エンドトキシンの暴露などで慢性炎症が惹起されると考えられている。NASHにおける病理像の特徴はウイルス肝炎の時に浸潤してくるリンパ球ではなく、主に好中球の浸潤を特徴とする炎症細胞浸潤を特徴とする。好中球は細菌感染への生体防御反応と考えられるため、NASHでは腸管由来の細菌内毒素の肝臓への暴露が病態進展に重要であると考える研究者が多い。 NASH病態ではFirst-hitは過食、肥満、運動不足などのカロリー余剰状態から作られることは理解できる。しかしではどうしてpathogenの見当たらない単純な脂肪肝がどうして慢性炎症を惹起するのであろうか。このメカニズムの一つに最近由来のエンドトキシンに肝臓が暴露されることが重要であると考えられている。近年NASH由来の肝臓がん患者が欧米のみならず我が国での増加してきておりNASH病態解明は極めて重要になってきた。
参考文献
（1）Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc. 1980; 55: 434–438.
（中島 淳）
